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PNAS报道我室重要研究进展: 细菌产生抗生素抗性的新机制

作者: 发布时间:2016-02-23 14:02:00

导致人类和海洋动物致病的海洋病原性弧菌(非O1-O139霍乱弧菌、副溶血弧菌、溶藻弧菌和鳗弧菌等)天然具有β-内酰胺类抗生素的抗性,然而其产生抗性的信号传导和调控机制不清楚。经典情况下,β-内酰胺类抗生素干扰革兰氏阴性细菌细胞壁合成所需转肽酶(也称为青霉素结合蛋白)的活性。 相应地,细菌由于细胞壁受损,胞壁肽在周质空间中积累并转运至细胞内,结合至转录因子AmpR后活化后者的转录活性并激活 β-内酰胺类抗生素抗性基因(β-内酰胺酶基因)的表达。β-内酰胺酶降解内β-酰胺环并使抗生素失活,因而细菌产生对该类抗生素的抗性。

2016年1月4日美国科学院院报PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, doi: 10.1073/pnas.1520300113)在线发表(http://www.pnas.org/content/113/6/1648.abstract)我室和美国康涅狄格大学合作发现的有关细菌感应β-内酰胺类抗生素并产生抗性的新机制。我室青年教师王启要教授为此论文共同第一作者。

 

研究中首次发现双组分系统BrsK-BrrR能以不依赖经典细胞壁损伤应激的机制感应胞外β-内酰胺类抗生素并直接调控抗性基因表达(图A)。其中组氨酸激酶BrsK胞外的口袋结构(图B红色部分)能直接结合β-内酰胺类抗生素,并通过BrsK胞内组氨酸位点与BrrR的天冬氨酸位点的磷酸化-去磷酸化机制,将信号传递至胞内调控抗性基因表达。相比于经典信号转导途径,该机制依赖双组分系统直接识别并结合抗生素,响应迅速并不需要细胞壁损伤信号,在细菌抗生素抗性机制进化中具有明显优势。该发现为将来针对病原性弧菌新型抗菌药物的理性设计和β-内酰胺类抗生素的改进奠定了基础。

该研究工作得到我室“外专千人”特聘教授/哈佛医学院Matthew K. Waldor教授的大力支持,并得到国家自然科学基金面上项目的资助。


文章信息: Lu Li1, Qiyao Wang1, Hui Zhang, Minjun Yang, Mazhar I. Khan, Xiaohui Zhou. A sensor histidine kinase is a beta-lactam receptor and induces resistance to beta-lactam antibiotics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016, doi/10.1073/pnas.1520300113