Biocatalyst Manufacturing

We have developed economic biological manufacturing routes to accelerate the industrialization producing of the new enzymes that could promote the sustainable development of medicine and chemical industry.

Biocatalysis manufacturing platform

Biocatalysis manufacturing projects

Typical cases

案例一、(R)-硫辛酸手性中间体的绿色酶法不对称合成技术

(R)-硫辛酸是一种能消除老化与致病的类似维他命的物质，可以去除机体自由基，促进机体利用葡萄糖合成维生素C，能有效去除黑色素，还可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物，广泛应用于预防和治疗心脏病、糖尿病及老年痴呆症。除此，近年来欧美国家开始将其应用于食品、保健品及化妆品，应用范围的扩展为其市场增长提供了广阔的空间。

本技术利用酶法不对称还原8-氯-6-羰基辛酸乙酯制备(R)-8-氯-6-羟基辛酸乙酯，再结合化学法合成(R)-硫辛酸的工艺路线(化学-酶法合成途径)，可使(R)-硫辛酸的合成步骤由化学-拆分法的9步缩减到化学-酶法的6步、产品收率提高40%、生产成本降低20%，而且也显著地减少了原料消耗和废物排放，是典型的环境友好的绿色合成工艺。合成的最终产品(R)-硫辛酸的光学纯度在99%以上，其产业化更具有经济效益、更符合绿色技术的要求。

案例二、阿托伐他汀药物手性中间体的酶法合成技术

(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(A4)是合成多种他汀类药物的重要手性中间体，如合成世界第一大畅销药物阿托伐他汀(立普妥，Lipitor®)，2008年该药全球销售额达到134亿美元，是世界第一个突破百亿美元的药物。目前该化合物的全球销售额约为20亿美元，国内2009年的A4产量为400吨，目前全球需求量约在1000吨以上。

本项目开发了一种酶促不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯制备他汀类药物关键手性中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的技术。在甲苯—水两相体系中，100 g/L的底物在24小时内几乎完全被转化成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，产物的光学纯度高达99%以上，收率在85%-91%之间，该步产品的生产成本已进行中试核算，每公斤产品的生产成本在100元之内。该技术的优点：该合成路线反应条件温和(30oC，pH 6.5)、催化效率高、产物光学纯度高。副产物、废料量、溶剂用量和能耗均显著减少，且不需要使用重金属催化剂和精制设备，更加快速、安全、高效和环境友好，反应步骤和分离步骤均有所减少，收率提高20%，具有很好的工业应用前景。

案例三、地尔硫卓药物手性中间体的酶法合成技术

地尔硫卓是上世纪70年代开发的一种心血管药物，具有扩张小动脉血管，增加冠脉血流量，降低心率和血压的功效，广泛应用于室上性心律失常、典型心绞痛、变异型心绞痛、老年性高血压等病症的治疗，效果显著、副作用小。

地尔硫卓原料药的化学法合成工艺比较复杂，总共有9步。由于工艺路线冗长，合成收率低，污染严重。我们通过多年创新研究，使用脂肪酶对关键合成前体进行酶法拆分，直接获得具有两个手性中心的合成前体，进而通过一步化学转化，合成关键中间体化合物(2S,3S)-顺羟基内酰胺，建立了一条先进的具有自主知识产权的药物中间体合成工艺路线，工艺简单(由原先的7步缩减为3步)，产品光学纯度高，质量优异。

目前(2S,3S)-顺羟基内酰胺的全球需求量约600吨。我们的研发成果转让给江苏某公司，已建立一条年产300吨(2S,3S)-顺羟基内酰胺的生产线，产品大部分出口，与印度、意大利等国的多家地尔硫卓原料药合成企业建立了良好的合作关系。

开发了酶制剂系列产品