第488次SKLBE学术论坛（瑞典查尔姆斯理工大学 鲁洪中博士）

题目：  Reconstruction and application of advanced multi-scale metabolic models in big data era

报告人： 瑞典查尔姆斯理工大学 鲁洪中博士

时间：  2019-10-14（周一）9:00

地点：  实验18楼302室

主持人：  张立新教授

大数据时代下先进多尺度代谢模型的构建与应用研究

Reconstruction and application of advanced multi-scale metabolic models in big data era

鲁洪中

查尔姆斯理工大学 (瑞典)

摘要:

细胞代谢活动是多层次代谢网络相互作用的结果，多组学数据的获取和分析在一定程度上有助于解析细胞代谢调控的基本规律。然而如何从多组学大数据中提炼出有效的生物学信息和知识正变成一项新的挑战。基因组规模代谢网络模型(GEMs)包含基因-蛋白-反应信息，因而成为当前整合不同来源组学信息的有利工具。由于缺乏酶动力学约束，GEMs在细胞表型预测方面效果较差。针对上述挑战，本研究以酿酒酵母为对象，着重将蛋白质的三维结构信息和酶动力学信息与现有的酵母代谢模型进行整合，以期克服现有研究的不足。

首先，我们系统地升级了酿酒酵母的GEMs。通过版本控制系统Git (https://github.com/)，在将yeast GEM从Yeast7.6升级到Yeast8的过程中，所有的升级过程均被一一记录，以使整个过程具有可记录，透明，公开和可重复的特点。这也为其他菌株的GEMs升级提供了新标准。利用1011个酵母菌株的基因组测序信息，我们系统地注释包含所有酵母基因的pan-genome，我们将pan-genome注释结果中出现的新基因与新反应与Yeast8融合，形成了1011个酵母菌株的统一代谢模型panYeast8。利用panYeast8我们进一步构建了1011个菌株的特异性代谢模型，这为研究酵母的进化和适应规律提供了重要基础。

其次我们进一步构建了基于酶动力学和酶量约束的ecYeast8。与Yeast8相比，ecYeast8在细胞表型预测具有显著的提升。在没有外界比速率数据约束的条件下ecYeast8可以较好地预测酵母在不同碳源上的最大生长速率。利用ecYeast8进行敏感性分析以评估酶动力学参数变化对细胞表型的影响，可以预测基因的敲除，基因表达的强化和弱化对目标产物得率的影响。通过ecModel可以整合蛋白质组学数据，获得高低产菌株关键代谢蛋白使用量的差异，获得进一步改造高产菌株的基因靶点。因此，ecModel可为细胞工厂的理性设计提供有效指导。

作为Yeast8的进一步拓展，我们构建了酿酒酵母蛋白三维结构模型数据库-proYeast8^DB。为了开展基于蛋白质三维结构的基因突变富集分析，我们开发了R工具包-Yeastspot^3D。利用Yeastspot^3D和酿酒酵母的基因突变数据集，我们可以获得特定菌株表型条件下具有突变显著富集的蛋白质以及蛋白质三维结构上发生突变的热点区域。进一步，利用ecYeast8的代谢控制分析，我们可以评估携带突变热点区域的蛋白对细胞表型的影响，进而获取影响胞表型的关键突变信息。这种基于proYeast8^DB和ecYeast8的综合分析策略为细胞基因型和表型关联研究提供了新思路。

下一步将以332个不同酵母菌属的组学数据为基础，开展由多基因序列比对，基于蛋白三维结构的保守位点分析和代谢模型预测所组成的多尺度进化分析，期望结合比较基因组学、多组学整合分析和机器学习来系统地阐明微生物进化和适应环境的基本规律，这将为蛋白质设计、菌株高效改造、药物发现和疾病研究提供有力的支持。